Medicina nuclear no tratamento e diagnóstico do câncer de próstata

O câncer de próstata (CaP) é o sexto tipo mais comum no mundo e o mais prevalente em homens, representando cerca de 10% do total de cânceres. No Brasil, é o segundo mais comum entre os homens, sendo diagnosticados c.a. 61.200 novos casos a cada ano. O diagnóstico confirmatório do câncer é feito pelo estudo histopatológico do tecido obtido pela biópsia da próstata. Caso não seja realizado um diagnóstico precoce, o câncer pode crescer de forma rápida, espalhando-se para outros órgãos e podendo levar à morte (<www.inca.com.br>). Um dos principais desafios  em selecionar a melhor opção de tratamento no caso de metástases se deve a falta de métodos de imagem sensíveis para a detecção dos locais de metástase e monitoramento da terapia.

Os tratamentos mais utilizados e efetivos para câncer de próstata (CaP) localizado são prostatectomia radical (PR) e radioterapia (RT) externa. Apesar dos bons resultados obtidos com ambas as técnicas, uma significativa parcela de pacientes pode apresentar recidiva da doença e necessitar terapias de resgate, ou seja, terapia secundária (radioterapia, quimioterapia ou hormônio terapia).

Após PR, 30% dos pacientes apresentará recidiva bioquímica (RB). Sem tratamento, aproximadamente 45% destes pacientes morrerão em 15 anos. A RB pode representar recidiva local ou sistêmica da doença, sendo muito importante diferenciar as duas situações. A importância em se definir o tipo de recidiva é que, dependendo do tipo de recidiva, ocorrerá o desenvolvimento de metástases. A recidiva é indicada pelo nível sanguíneo de antígeno prostático específico (PSA) maior que 0,2 ng/ ml, para pacientes que sofreram prostatectomia radical, ou maior que 2 ng/ ml para pacientes que sofreram radioterapia.

Os métodos de imagem fornecem informações importantes sobre a extensão local da doença e avaliação de doença regional e à distância em pacientes de alto risco. O método ideal para avaliação por imagem dos pacientes com recidiva bioquímica ainda não está definido, mas o objetivo é determinar se há recidiva local ou à distância (ou ambos), porque essa definição afeta a conduta terapêutica, p. ex. se usar radioterapia local, quimioterapia ou terapia com hormônios. Os exames de imagem atuais, ultrasonografia, tomografia computadorizada (CT), ressonância magnética nuclear (RM) e cintilografia óssea não são suficientemente precisos na detecção e caracterização da doença no câncer de próstata, principalmente para níveis baixos de PSA.

A tomografia por emissão de pósitron (PET) pode ser útil utilizando fármacos marcados com emissores de pósitron para avaliação de câncer de próstata. Recentemente novos radiotraçadores, que se ligam com alta afinidade aos receptores do antígeno de membrana próstata-específico (PSMA – prostate-specific membrane antigen), foram desenvolvidos. A proteína PSMA está presente em quase todos os cânceres de próstata e tem expressão aumentada cerca de 1000 vezes em carcinomas pouco diferenciados, metastáticos, e hormônio-refratários.  Diferentemente do PSA (antígeno específico de próstata), dosado no sangue, o PSMA é uma proteína de membrana, que não é liberada na circulação no circulação. Como consequência, o PSMA pode ser considerado como um alvo interessante para realização de exames de imagem e para terapia do câncer. O Instituto do Câncer Alemão desenvolveu um ligante para o PSMA, denominado HBED-CC-PSMA para marcação com o radionuclídeo Gálio-68 (Figura 1), que tem se mostrado capaz de detectar recidiva de câncer de próstata e metástases com grande acurácia, e também tem ganhado importância no planejamento de radioterapia.

Figura 1: Desenho apresentando o ligante HBED-CC-PSMA, para diagnóstico de câncer de próstata e detectação de metástases por PET⁄CT, e o receptor PSMA onde o ligante se acopla.

 

 

 

 

 

 

 

A importância de um correto diagnóstico do câncer de próstata e sua recidiva está esquematizado abaixo.

A seguir são apresentadas algumas imagens de artigos científicos ilustrando o diagnóstico por PET⁄CT com HBED-CC-PSMA-Ga68. Ao se comparar as imagens de CT (tomografia computadorizada) com a fusão de PET+CT podemos facilmente verificar que o exame de PET⁄CT facilita muito a localização das metástases.

A Figura 2 apresenta uma imagem ilustrativa de um estudo com 319 pacientes. Destes, 264 (82,8%) apresentaram pelo menos 1 lesão característica do PCa. Nenhum paciente relatou efeitos colaterais.

Figura 2: Exame de PET⁄CT com HBED-CC-PSMA-Ga68 em 2 pacientes. a) CT do paciente 1, b) CT do paciente 2, c)fusão de PET⁄CT do paciente 1, d) fusão de PET-CT do paciente 2. As setas vermelhas indicam os pequenos linfonodos com metástases. (Afshar-Oromieh et al., 2014).

 

Em outro estudo, com 248 pacientes, a taxa de detecção foi maior que 90% para níveis de PSA acima de 1 ng/mL.  Além disso, em mais de 50% dos casos, o exame PET⁄CT com HBED-CC-PSMA-Ga68 mostrou lesões de câncer não visualizadas por CT (Figura 3).

Figura 3: Paciente de 75 anos, realizou prostatectomia em 2000, teve recidiva e fez radioterapia em 2011, na imagem, 2013, apresentava PSA de 1,09 ng⁄ml. A imagem de CT não é sugestiva de metástase (A). A imagem de PET (C) e de PET⁄CT (D) mostram intensa captação no linfonodo indicado com a seta vermelha, indicativo de metástase. A imagem de corpo inteiro mostra que não há outra lesão. A retirada do linfonodo levou a queda do nível de PSA para 0,07 ng⁄ml sem necessidade de tratamento anti-hormonal. (Eiber et al., 2015)

O exame de imagem e a terapia com moléculas inibidoras de PSMA tem potencial uso no teranóstico em pacientes com câncer de próstata metastático. Teranóstico é um neologismo que junta a Terapia + Diagnóstico, consiste na possibilidade de uma mesma molécula, marcada com radionuclídeos diferentes, ser usada tanto para o diagnóstico quanto para o tratamento (Figura  4). Essas moléculas são formadas por um ligante (que tem afinidade por um receptor presente na célula tumoral), e um quelante bifuncional – BCA (que se liga ao radionuclídeo e ao ligante).

Figura 4: Exemplo de Teranóstico. A molécula 68Ga-BCA-PSMA é usada para o diagnóstico de câncer de próstata no exame de PET⁄CT. E a mesma molécula marcada com 177-Lu é usada no tratamento do câncer. LIG = ligante que se liga ao receptor; BCA = quelante bifuncional que se liga ao peptídeo e ao radionuclídeo (Velikyan, 2014).

Existem estudos para o tratamento de câncer de próstata metastático resistente à castração (mCRPC) usando a abordagem do Teranóstico. Os radionuclídeos em estudo para o mCRPC são, lutécio-177 (177-Lu) e ítrio-90 (90-Y) que emitem radiação beta, e o actínio-225 (225-Ac) e bismuto-213 (213-Bi) que emitem radiação⁄partículas alfa. A figura 5 exemplifica como os radionuclídeos atuam nas células malignas. O mCRPC é agressivo e letal, por não ter cura com o arsenal terapêutico atual, 15% dos novos pacientes de câncer de próstata irão  desenvolver  mCRPC  ( ~9.180 novos pacientes/ano), e o tempo de sobrevivência  estimado após o diagnóstico é de 1-3 anos.

Figura 5: Comparação do efeito de emissores beta e alfa. A e C) o peptídeo marcado com o radionuclídeo se liga ao receptor expresso no tumor e entra na célula metastática, onde a radiação irá causar danos no DNA e morte desta célula. B e D) Alcance da radiação, beta cerca de 3 mm (= 75 diâmetros da célula) e alfa cerca de 80um (=2 diâmetros da célula) (Kratochwil et al., 2014).

 

Na Alemanha, onde as moléculas foram desenvolvidas, é o país com maior experiência no uso da terapia com PSMA-Lu177. Este ano foi publicado um estudo retrospectivo multicêntrico com 145 pacientes com mCRPC. Após os diferentes ciclos de terapia, a taxa de resposta foi de 45 %, 19 pacientes foram a óbito durante o acompanhamento, mas nenhum relacionado ao tratamento (mais detalhes podem ser encontrados em Rahbar et al 2017).

A Figura 6 apresenta o primeiro tratamento feito com PSMA-Lu177. Observe a diferença no número de metástases nas imagens A e D (indicadas pelas setas).

Figura 6: Paciente tratado com PSMA-Lu177. A e D) Imagem de exame de PET⁄CT com HBED-CC-PSMA-Ga68. B e C) Imagem por cintilografia do paciente tratado com PSMA-Lu177. Setas indicam os locais de metástases (Kratochwil et al., 2014).

O uso de PSMA marcado com actínio-225 ou  bismuto-213 ainda é experimental e poucos pacientes foram tratados, mesmo na Alemanha, a dose e regime de tratamento ainda não foram estabelecidos. Estudos da Universidade de Heildelberg mostram um forte potencial de seu uso no tratamento de mCRPC (Figura 7 e 8). As glândulas salivares são o local de maior efeito colateral, havendo redução drástica na produção de saliva.

Figura 7: Imagens de PET⁄CT com HBED-CC-PSMA-Ga68 de paciente. A) exame antes do tratamento mostrando extensão do tumor. B) avaliação 2 meses após o terceiro ciclo de PSMA-Ac225, e C) avaliação 2 meses após terapia adicional para consolidação (Kratochwil et al., 2016).
Figura 8: Imagens de PET⁄CT com HBED-CC-PSMA-Ga68 de paciente. A) exame antes do tratamento mostrando extensão do tumor. B) avaliação 2 ciclos de tratamento com PSMA-Lu177 (emissor beta) mostra aumento do tumor. Por outro lado, a avaliação após o segundo (C) e terceiro (D) ciclo de PSMA-Ac225 (emissor alfa) mostra uma resposta impressionante (Kratochwil et al., 2016).

A medicina nuclear é uma especialidade médica ainda pouco conhecida do grande público, apesar de mais de 70 anos de uso para o tratamento e diagnóstico de patologias. Atualmente, com o desenvolvimento de moléculas cada vez mais específicas para o diagnóstico de câncer, doença de Alzheimer e de Parkinson; e o uso do Teranóstico para o tratamento de câncer, esta especialidade certamente irá ganhar maior reconhecimento.

 

 

 

Referências para saber mais

http://www2.inca.gov.br/wps/wcm/connect/tiposdecancer/site/home/prostata.

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Cientistas criam ‘minicérebro humano’ em laboratório

minicerebro

Miniaturas de “cérebros humanos” foram desenvolvidos em laboratório por cientistas austríacos, em um feito que, segundo especialistas, pode transformar nossa compreensão sobre males neurológicos.

As estruturas criadas, que são do tamanho de ervilhas, alcançaram o mesmo nível de desenvolvimento de um feto de nove semanas, mas são incapazes de pensar.

Segundo os cientistas, que são do Instituto de Biotecnologia Molecular da Academia de Ciências Austríaca, elas reproduzem em laboratório algumas das etapas iniciais de desenvolvimento cerebral.

O cérebro humano é uma das estruturas mais complicadas existentes no universo. O estudo, publicado no periódico Nature, já foi usado para ampliar a compreensão a respeito de doenças raras.

Desenvolvimento

Os cientistas usaram células-tronco embrionárias ou células de pele adulta para produzir a parte do embrião que se torna o cérebro e a espinha dorsal – o ectoderma neural.

Essa parte foi colocada em gotículas minúsculas de gel, que permitiram que o tecido crescesse, e em um bio-reator giratório, que provê nutrientes e oxigênio.

As células puderam crescer e se organizar em diferentes partes do cérebro, como o córtex e uma versão inicial do hipocampo, bastante ligado à memória em um cérebro adulto plenamente desenvolvido.

Os pesquisadores creem que essa estrutura chega perto – ainda que não perfeitamente – do desenvolvimento inicial do cérebro fetal.

Os tecidos chegaram a seu tamanho máximo, cerca de 4mm, em dois meses.

Os “minicérebros” sobreviveram por quase um ano, mas não cresceram além disso. Eles não contavam com suprimento de sangue, apenas de tecido cerebral. Ou seja, nutrientes e oxigênio não puderam penetrar na estrutura.

“Nossos organóides servem para modelar o desenvolvimento do cérebro e para estudar qualquer coisa que cause defeitos nesse desenvolvimento”, explicou Juergen Knoblich, um dos pesquisadores.

Segundo ele, o objetivo é ampliar o conhecimento a respeito de distúrbios mais comuns, como a esquizofrenia e o autismo, partindo do princípio de que indícios deles podem surgir na fase de desenvolvimento do cérebro.

A técnica também pode ser usada para substituir camundongos em testes de medicamentos e tratamentos.

‘Extraordinário’

Pesquisadores já haviam conseguido produzir células cerebrais em laboratório, mas a iniciativa austríaca é a que chegou mais perto de criar um cérebro humano.

Por isso, a novidade chamou atenção entre cientistas.

“É surpreendente”, disse à BBC Paul Matthews, professor do Imperial College, em Londres. “A noção de que podemos tirar uma célula da pele e tranformá-la – ainda que seja no tamanho de uma ervilha – em algo que se assemelha a um cérebro é simplesmente extraordinária.”

Segundo ele, apesar de o minicérebro não estar se comunicando ou pensando, ele “é o tipo de ferramenta que nos ajuda a entender muitos dos principais distúrbios cerebrais”.

Pesquisadores já estão usando a descoberta para investigar uma doença chamada microcefalia, cujos portadores têm cérebros menores do que o normal.

Ao criar um minicérebro com células de pacientes de micocefalia, a equipe conseguiu estudar mudanças no desenvolvimento cerebral dessas pessoas. Percebeu, por exemplo, que as células desses pacientes se adiantavam em sua transformação em neurônios.

Questões éticas e possibilidades

Os pesquisadores em Viena não veem, no momento, nenhum dilema ético em seu trabalho, mas Knoblich afirma que não seria “desejável” fazer cérebros muito maiores do que os já desenvolvidos.

Na opinião de Zameel Cader, neurologista consultor no hospital John Radcliffe, em Oxford, a pesquisa ainda não traz problemas éticos.

“(O minicérebro) está longe de ter consciência do mundo exterior”, disse à BBC.

Para Martin Coath, da Universidade de Plymouth, “se (o minicérebro) se desenvolve de maneiras que reproduzem as do desenvolvimento do cérebro humano, o potencial para o estudo de doenças é claro. O teste de medicamentos, porém, é mais problemático. A maioria deles age em coisas como humor, percepção, controle do corpo, dor. E esse tecido que simula um cérebro não tem nenhum dessas coisas ainda”.

Fonte: http://www.bbc.co.uk/portuguese/noticias/2013/08/130826_mini_cerebro_pai.shtml

EUA investem US$ 12,7 milhões para “resgatar” drogas abandonadas

A maior agência financiadora de pesquisa médica do mundo, os Institutos Nacionais de Saúde (NIH) do governo federal americano, anunciou um investimento de US$ 12,7 milhões (R$ 28 milhões) em nove grupos de pesquisa que estudarão drogas desenvolvidas pela indústria farmacêutica, mas depois abandonadas. O objetivo é determinar se esses compostos podem vir a ser úteis no tratamento de doenças diferentes das que tinham sido criadas para tratar.

Em nota, os NIH lembram que o processo de desenvolvimento de novas drogas é lento, caro e que a taxa de fracasso é alta – superior a 95%. “Essa taxa de fracasso significa, porém, que muitos compostos existentes e parcialmente desenvolvidos podem chegar aos ensaios clínicos mais rapidamente do que se começassem do zero”, diz a agência.

A iniciativa de testar as drogas, que já se provaram seguras para o uso em seres humanos, mas que foram abandonadas, é do NCATS, ou Centro para o Avanço das Ciências Translacionais, órgão financiado pelos NIH. Cederam compostos para os novos estudos as companhias AbbVie (antiga Abbott); AstraZeneca; Bristol-Myers Squibb; Eli Lilly; GlaxoSmithKline; Janssen Research & Development; Pfizer; e Sanofi. Parte da iniciativa envolveu a criação de um modelo de contrato que permite a rápida negociação entre empresas e acadêmicos.

“Parcerias público-privadas são fundamentais para a translação bem-sucedida”, disse, por meio de nota, o diretor do NCATS, Christopher P. Austin. “Nenhuma organização, sozinha, tem como ser bem-sucedida”.

Cada grupo de pesquisa financiado testará a eficácia de um composto selecionado contra uma doença ou condição. Entre as doenças contempladas estão alcoolismo, tabagismo, Alzheimer, condições que afetam as artérias e esquizofrenia.

A ideia de buscar novos usos para drogas abandonadas também já foi abraçada pelo Reino Unido, que no ano passado estabeleceu uma parceria semelhante com a AstraZeneca. A ideia, no entanto, tem seus críticos. O ex-executivo encarregado de pesquisa e desenvolvimento da Pfizer, John LaMattina, escreveu, numa postagem de blog no site da revista Forbes, que a própria criação do NCATS foi controversa, já que o financiamento do novo centro poderia comprometer verbas que, de outra forma, seriam destinadas à pesquisa básica.

Sobre a possibilidade de a iniciativa atual dar certo, LaMattina escreveu: “Espero que as pessoas tenham sucesso com esse tipo de trabalho. Mas acredito que o sucesso será raro”.

(Com informações do Inovação Unicamp)

Fonte: anpei.org.br