Para novos medicamentos, busque os pioneiros.

Pesquisa mostra que a maioria dos remédios que revolucionaram a sua área tem origem na ciência orientada pela curiosidade.

Tradução do editorial: https://news.harvard.edu/gazette/story/2018/04/most-transformative-meds-originate-in-curiosity-driven-science-evidence-says/

Seríamos sábios em priorizar a ciência “pronta para o uso” em vez de programas de pesquisa fundamental orientados pela a curiosidade? No longo prazo, isso prepararia o terreno para a descoberta de mais remédios?

Para encontrar respostas sólidas para essas questões, cientistas de Harvard e do Instituto Novartis de Pesquisa Biomédica (NIBR), publicado na Science Translational Medicine, analisaram profundamente a descoberta de drogas e mostraram que, de fato, a pesquisa fundamental é “o melhor caminho para o desenvolvimento de novos medicamentos”.

“As descobertas que levam à criação de um novo medicamento geralmente não se originam em um experimento que se propõe a produzir um medicamento. Pelo contrário, eles têm suas origens em um estudo – ou muitos estudos – que buscam compreender um processo biológico ou químico , disse Mark Fishman (professor do Departamento de Células-Tronco e Biologia Regenerativa de Harvard), um dos três autores do estudo. “E muitas vezes passam muitos anos, e muita evidência científica se acumula, antes que alguém perceba que talvez esse trabalho tenha relevância para uma terapia médica. Apenas em retrospectiva parece óbvio ”.

CRISPR-cas9 é um bom exemplo descoberta de funcionamento de sistema biológico que abriu novas oportunidades na terapêutica. Começou como um estudo de pesquisa básica, sobre como as bactérias resistem à infecção por vírus. Os cientistas descobriram que as ferramentas que as bactérias usam para cortar o DNA de um vírus invasor podem ser usadas para editar o genoma humano e, possivelmente, prevenir doenças genéticas. As origens da CRISPR-Cas9 não eram utilitárias, mas essas descobertas têm o potencial de abrir um novo campo de medicina genômica.

A medicação para pressão sanguínea é outro exemplo de como as descobertas de fisiologia básica podem levar a medicamentos inovadores.

Pessoas que sofrem de pressão alta, muitas vezes tomam medicamentos que agem bloqueando a enzima conversora de angiotensina. Esses medicamentos nunca teriam sido criados sem a descoberta do papel da renina (uma enzima renal) na regulação da pressão arterial em 1898, ou sem a descoberta da angiotensina em 1939, ou sem a sólida compreensão de como a enzima funciona, mostrada em 1956.

Este trabalho não tinha o objetivo de a fazer pílulas para hipertensão, principalmente porque a hipertensão era geralmente considerada inofensiva até a década de 1950, quando estudos mostraram sua relação com doenças cardíacas. Antes disso, o controle da pressão arterial era em si uma ciência fundamental, começando com a medida da pressão sanguínea de Stephen Hales em um cavalo em 1733.

A descoberta dos inibidores da ECA realmente reflete a convergência de dois campos de descobertas fundamentais, orientadas pela curiosidade.

No entanto, alguns observadores acreditam que projetos que possam demonstrar antecipadamente que poderiam produzir algo útil devem ter prioridade sobre projetos que exploram questões fundamentais. Haveria muito mais medicamentos se os acadêmicos se concentrassem mais em programas com resultados práticos? Como essa mudança afetaria as pessoas no futuro?

Para encontrar respostas, Fishman e seus colegas investigaram os muitos caminhos científicos e históricos que levaram a novas drogas. O estudo que eles escreveram é um olhar contemporâneo sobre as evidências que ligam a pesquisa básica a novos medicamentos.

Os autores usaram uma lista das 28 medicamentos definidos por outros cientistas como os medicamentos “mais transformadores” nos Estados Unidos entre 1985 e 2009. O grupo examinou:

  • Se a descoberta do medicamento começou com uma observação sobre as raízes da doença;
  • Se o pesquisador acreditava que seria relevante fazer um novo medicamento; e
  • Quanto tempo se demorou para perceber isso.

Eles descobriram que oito em cada 10 medicamentos de sua lista resultaram de uma descoberta de ciência básica – ou uma série de descobertas – sem um caminho claro para uma nova droga.

O tempo médio desde a descoberta até a aprovação de novos medicamentos foi de 30 anos, a maioria dos quais foi geralmente gasta na academia, antes que empresas farmacêuticas ou de biotecnologia iniciassem os programas relevantes de desenvolvimento de medicamentos.

Fishman concluiu: “Não podemos prever qual descoberta de ciência básica levará a um novo medicamento. Mas eu diria, a partir desse trabalho e de minhas experiências como descobridor de novps medicamentos e pesquisador de ciência básica, que a base para a próxima onda de grandes drogas está sendo preparada hoje por cientistas motivados pela curiosidade sobre o funcionamento da natureza.”

ARTIGO COMPLETO: http://stm.sciencemag.org/content/10/438/eaaq1787

Medicina nuclear no tratamento e diagnóstico do câncer de próstata

O câncer de próstata (CaP) é o sexto tipo mais comum no mundo e o mais prevalente em homens, representando cerca de 10% do total de cânceres. No Brasil, é o segundo mais comum entre os homens, sendo diagnosticados c.a. 61.200 novos casos a cada ano. O diagnóstico confirmatório do câncer é feito pelo estudo histopatológico do tecido obtido pela biópsia da próstata. Caso não seja realizado um diagnóstico precoce, o câncer pode crescer de forma rápida, espalhando-se para outros órgãos e podendo levar à morte (<www.inca.com.br>). Um dos principais desafios  em selecionar a melhor opção de tratamento no caso de metástases se deve a falta de métodos de imagem sensíveis para a detecção dos locais de metástase e monitoramento da terapia.

Os tratamentos mais utilizados e efetivos para câncer de próstata (CaP) localizado são prostatectomia radical (PR) e radioterapia (RT) externa. Apesar dos bons resultados obtidos com ambas as técnicas, uma significativa parcela de pacientes pode apresentar recidiva da doença e necessitar terapias de resgate, ou seja, terapia secundária (radioterapia, quimioterapia ou hormônio terapia).

Após PR, 30% dos pacientes apresentará recidiva bioquímica (RB). Sem tratamento, aproximadamente 45% destes pacientes morrerão em 15 anos. A RB pode representar recidiva local ou sistêmica da doença, sendo muito importante diferenciar as duas situações. A importância em se definir o tipo de recidiva é que, dependendo do tipo de recidiva, ocorrerá o desenvolvimento de metástases. A recidiva é indicada pelo nível sanguíneo de antígeno prostático específico (PSA) maior que 0,2 ng/ ml, para pacientes que sofreram prostatectomia radical, ou maior que 2 ng/ ml para pacientes que sofreram radioterapia.

Os métodos de imagem fornecem informações importantes sobre a extensão local da doença e avaliação de doença regional e à distância em pacientes de alto risco. O método ideal para avaliação por imagem dos pacientes com recidiva bioquímica ainda não está definido, mas o objetivo é determinar se há recidiva local ou à distância (ou ambos), porque essa definição afeta a conduta terapêutica, p. ex. se usar radioterapia local, quimioterapia ou terapia com hormônios. Os exames de imagem atuais, ultrasonografia, tomografia computadorizada (CT), ressonância magnética nuclear (RM) e cintilografia óssea não são suficientemente precisos na detecção e caracterização da doença no câncer de próstata, principalmente para níveis baixos de PSA.

A tomografia por emissão de pósitron (PET) pode ser útil utilizando fármacos marcados com emissores de pósitron para avaliação de câncer de próstata. Recentemente novos radiotraçadores, que se ligam com alta afinidade aos receptores do antígeno de membrana próstata-específico (PSMA – prostate-specific membrane antigen), foram desenvolvidos. A proteína PSMA está presente em quase todos os cânceres de próstata e tem expressão aumentada cerca de 1000 vezes em carcinomas pouco diferenciados, metastáticos, e hormônio-refratários.  Diferentemente do PSA (antígeno específico de próstata), dosado no sangue, o PSMA é uma proteína de membrana, que não é liberada na circulação no circulação. Como consequência, o PSMA pode ser considerado como um alvo interessante para realização de exames de imagem e para terapia do câncer. O Instituto do Câncer Alemão desenvolveu um ligante para o PSMA, denominado HBED-CC-PSMA para marcação com o radionuclídeo Gálio-68 (Figura 1), que tem se mostrado capaz de detectar recidiva de câncer de próstata e metástases com grande acurácia, e também tem ganhado importância no planejamento de radioterapia.

Figura 1: Desenho apresentando o ligante HBED-CC-PSMA, para diagnóstico de câncer de próstata e detectação de metástases por PET⁄CT, e o receptor PSMA onde o ligante se acopla.

 

 

 

 

 

 

 

A importância de um correto diagnóstico do câncer de próstata e sua recidiva está esquematizado abaixo.

A seguir são apresentadas algumas imagens de artigos científicos ilustrando o diagnóstico por PET⁄CT com HBED-CC-PSMA-Ga68. Ao se comparar as imagens de CT (tomografia computadorizada) com a fusão de PET+CT podemos facilmente verificar que o exame de PET⁄CT facilita muito a localização das metástases.

A Figura 2 apresenta uma imagem ilustrativa de um estudo com 319 pacientes. Destes, 264 (82,8%) apresentaram pelo menos 1 lesão característica do PCa. Nenhum paciente relatou efeitos colaterais.

Figura 2: Exame de PET⁄CT com HBED-CC-PSMA-Ga68 em 2 pacientes. a) CT do paciente 1, b) CT do paciente 2, c)fusão de PET⁄CT do paciente 1, d) fusão de PET-CT do paciente 2. As setas vermelhas indicam os pequenos linfonodos com metástases. (Afshar-Oromieh et al., 2014).

 

Em outro estudo, com 248 pacientes, a taxa de detecção foi maior que 90% para níveis de PSA acima de 1 ng/mL.  Além disso, em mais de 50% dos casos, o exame PET⁄CT com HBED-CC-PSMA-Ga68 mostrou lesões de câncer não visualizadas por CT (Figura 3).

Figura 3: Paciente de 75 anos, realizou prostatectomia em 2000, teve recidiva e fez radioterapia em 2011, na imagem, 2013, apresentava PSA de 1,09 ng⁄ml. A imagem de CT não é sugestiva de metástase (A). A imagem de PET (C) e de PET⁄CT (D) mostram intensa captação no linfonodo indicado com a seta vermelha, indicativo de metástase. A imagem de corpo inteiro mostra que não há outra lesão. A retirada do linfonodo levou a queda do nível de PSA para 0,07 ng⁄ml sem necessidade de tratamento anti-hormonal. (Eiber et al., 2015)

O exame de imagem e a terapia com moléculas inibidoras de PSMA tem potencial uso no teranóstico em pacientes com câncer de próstata metastático. Teranóstico é um neologismo que junta a Terapia + Diagnóstico, consiste na possibilidade de uma mesma molécula, marcada com radionuclídeos diferentes, ser usada tanto para o diagnóstico quanto para o tratamento (Figura  4). Essas moléculas são formadas por um ligante (que tem afinidade por um receptor presente na célula tumoral), e um quelante bifuncional – BCA (que se liga ao radionuclídeo e ao ligante).

Figura 4: Exemplo de Teranóstico. A molécula 68Ga-BCA-PSMA é usada para o diagnóstico de câncer de próstata no exame de PET⁄CT. E a mesma molécula marcada com 177-Lu é usada no tratamento do câncer. LIG = ligante que se liga ao receptor; BCA = quelante bifuncional que se liga ao peptídeo e ao radionuclídeo (Velikyan, 2014).

Existem estudos para o tratamento de câncer de próstata metastático resistente à castração (mCRPC) usando a abordagem do Teranóstico. Os radionuclídeos em estudo para o mCRPC são, lutécio-177 (177-Lu) e ítrio-90 (90-Y) que emitem radiação beta, e o actínio-225 (225-Ac) e bismuto-213 (213-Bi) que emitem radiação⁄partículas alfa. A figura 5 exemplifica como os radionuclídeos atuam nas células malignas. O mCRPC é agressivo e letal, por não ter cura com o arsenal terapêutico atual, 15% dos novos pacientes de câncer de próstata irão  desenvolver  mCRPC  ( ~9.180 novos pacientes/ano), e o tempo de sobrevivência  estimado após o diagnóstico é de 1-3 anos.

Figura 5: Comparação do efeito de emissores beta e alfa. A e C) o peptídeo marcado com o radionuclídeo se liga ao receptor expresso no tumor e entra na célula metastática, onde a radiação irá causar danos no DNA e morte desta célula. B e D) Alcance da radiação, beta cerca de 3 mm (= 75 diâmetros da célula) e alfa cerca de 80um (=2 diâmetros da célula) (Kratochwil et al., 2014).

 

Na Alemanha, onde as moléculas foram desenvolvidas, é o país com maior experiência no uso da terapia com PSMA-Lu177. Este ano foi publicado um estudo retrospectivo multicêntrico com 145 pacientes com mCRPC. Após os diferentes ciclos de terapia, a taxa de resposta foi de 45 %, 19 pacientes foram a óbito durante o acompanhamento, mas nenhum relacionado ao tratamento (mais detalhes podem ser encontrados em Rahbar et al 2017).

A Figura 6 apresenta o primeiro tratamento feito com PSMA-Lu177. Observe a diferença no número de metástases nas imagens A e D (indicadas pelas setas).

Figura 6: Paciente tratado com PSMA-Lu177. A e D) Imagem de exame de PET⁄CT com HBED-CC-PSMA-Ga68. B e C) Imagem por cintilografia do paciente tratado com PSMA-Lu177. Setas indicam os locais de metástases (Kratochwil et al., 2014).

O uso de PSMA marcado com actínio-225 ou  bismuto-213 ainda é experimental e poucos pacientes foram tratados, mesmo na Alemanha, a dose e regime de tratamento ainda não foram estabelecidos. Estudos da Universidade de Heildelberg mostram um forte potencial de seu uso no tratamento de mCRPC (Figura 7 e 8). As glândulas salivares são o local de maior efeito colateral, havendo redução drástica na produção de saliva.

Figura 7: Imagens de PET⁄CT com HBED-CC-PSMA-Ga68 de paciente. A) exame antes do tratamento mostrando extensão do tumor. B) avaliação 2 meses após o terceiro ciclo de PSMA-Ac225, e C) avaliação 2 meses após terapia adicional para consolidação (Kratochwil et al., 2016).
Figura 8: Imagens de PET⁄CT com HBED-CC-PSMA-Ga68 de paciente. A) exame antes do tratamento mostrando extensão do tumor. B) avaliação 2 ciclos de tratamento com PSMA-Lu177 (emissor beta) mostra aumento do tumor. Por outro lado, a avaliação após o segundo (C) e terceiro (D) ciclo de PSMA-Ac225 (emissor alfa) mostra uma resposta impressionante (Kratochwil et al., 2016).

A medicina nuclear é uma especialidade médica ainda pouco conhecida do grande público, apesar de mais de 70 anos de uso para o tratamento e diagnóstico de patologias. Atualmente, com o desenvolvimento de moléculas cada vez mais específicas para o diagnóstico de câncer, doença de Alzheimer e de Parkinson; e o uso do Teranóstico para o tratamento de câncer, esta especialidade certamente irá ganhar maior reconhecimento.

 

 

 

Referências para saber mais

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